BIH_Podcast_20_Wie wirken Statine auf Muskeln?

Interviewpartner: Professorin Simone Spuler, Leiterin der Arbeitsgruppe Myologie am Experimental und Clinical Research Ceneter, ECRC, der Charité – Universitätsmedizin Berlin und Max-Delbrück-Centrum (MCD) für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft, sowie Dr. Stefanie Grunwald, ehemalige Mitarbeiterin in der AG von Prof. Spuler.

Seltmann: Herzlich willkommen zum BIH-Podcast „Aus Forschung wird Gesundheit“ aus dem Berlin Institute of Health, dem BIH. Wir wollen in diesem Podcast Fragen beantworten rund um das Thema Gesundheit und Gesundheitsforschung. Mein Name ist Stefanie Seltmann. Heute bin ich zu Gast im ECRC, dem Experimental and Clinical Research Center von Charité und Max-Delbrück-Centrum in Berlin-Buch, und ich möchte wissen, wie Statine auf Muskeln wirken. Beantworten kann mir diese Frage Professorin Simone Spuler. Sie leitet die Arbeitsgruppe Myologie, also Muskelforschung, am ECRC und ist gleichzeitig Sprecherin des Translations-Hubs Humanisierte Modelle und Zellengineering am BIH. Frau Spuler, Statine sind Medikamente, die den Fettstoffwechsel beeinflussen. Sie sollen den Cholesterinspiegel im Blut senken. Viele Menschen nehmen sie ein. Allein in Deutschland sind es fünf Millionen. Warum interessieren Sie sich als Muskelforscherin für Statine?

Spuler: Wir haben in unserer Arbeitsgruppe Myologie eine große Hochschulambulanz für Patienten mit Muskelkrankheiten, Muskeldystrophien, aber auch anderen Beschwerden am Muskel. In einer engen Kooperation mit der hiesigen Lipidambulanz von Frau Prof. Steinhagen-Thiessen haben wir viele Patienten gesehen und beurteilt, die Statine nicht gut vertragen können. Denn Statine machen heftige Muskelschmerzen, und auch Muskelenzyme können zu dramatischer Höhe ansteigen. Und um dort zu gucken, wie wir diesen Patienten helfen können, haben wir dieses Forschungsprojekt begonnen.

Seltmann: Über welche Beschwerden klagen die Patienten denn?

Spuler: Die Patienten klagen über nicht belastungsabhängige Muskelschmerzen, die so stark sein können, dass die Compliance, also die Bereitschaft des Patienten, überhaupt Medikamente einzunehmen, deutlich sinkt. Es gibt auch Veröffentlichungen schon darüber, dass die Compliance bei Statinen sehr niedrig ist wegen dieser Beschwerden. Und Muskelkrämpfe können auch dazu gehören. In einzelnen Fällen kann es auch zu tödlichen Komplikationen an der Muskulatur kommen. Wir nennen das dann Rhabdomyolyse. Aber das ist eine ganz, ganz große Ausnahme. Der Regelfall sind unangenehme Muskelschmerzen.

Seltmann: Und das sind speziell die Skelettmuskeln, also in Beinen und Armen? Oder betrifft das auch die Atemmuskulatur oder womöglich den Herzmuskel?

Spuler: Kardiale Nebenwirkungen von Statinen sind so nicht beschrieben, denn Statine werden eingenommen zur Prävention von kardialen Krankheiten. Der Skelettmuskel ist vor allem beeinträchtigt, die Wadenmuskulatur, Oberschenkelmuskulatur, Schultern, der ganze Rücken kann verspannt sein. Und wir haben auch schon einen Patienten gesehen, der unter Statinen einen unbehandelbaren Schluckauf entwickelt hat, also Zwerchfell.

Seltmann: Wie senken denn Statine eigentlich den Cholesterinspiegel?

Spuler: Das ist über ein Enzym, das heißt HMG-CoA-Reduktase. Das ist ein zentrales Enzym der Cholesterinsynthese, von dem man gedacht hat, dass es nur in der Leber vorkommt. Aber wie eben auch jetzt unsere Untersuchungen zeigen, auch im Muskel ... gibt es dieses Enzym.

Seltmann: Bei mir ist ebenfalls Dr. Stefanie Grunwald, die als Postdoc im Labor von Professorin Spuler die Untersuchungen durchgeführt hat. Frau Grunwald, wie sind Sie da vorgegangen? Wie haben Sie das untersucht, welche Wirkungen Statine auf Muskeln haben?

Grunwald: Zunächst, es gibt nicht das eine Statin, sondern es gibt unterschiedliche Typen von Statinen, wir haben einmal fettlösliche und einmal wasserlösliche. Dann habe ich zunächst untersucht im Zelllabor mit Muskelzellen, die wir aus Patienten, die ganz normal vom Muskeltypus her waren, also im Prinzip Kontrollpatienten, dann dort mit Statinen behandelt habe, um dann zu gucken, welche Wirkung haben denn die Statine. Also wie gut teilen sich die Muskelzellen noch? Und wie gut sind die Muskelzellen im Labor in der Lage, auch noch in mehrkernige, also Muskelzellen zu differenzieren, die mehr als einen Zellkern haben, was sie tatsächlich auch im Körper tun.

Seltmann: Und das ist eine Aufgabe, die Muskelzellen haben sollten? Also das sollten sie möglichst noch gut können, auch behandelt?

Grunwald: Genau, das ist ein Bestandteil der Regeneration,... wenn die Muskelzelle unter Stress steht und verletzt ist, dann kann sich die Muskelstammzelle teilen und würde dann die entsprechende Muskelzelle sozusagen reparieren.

Seltmann: Das heißt, Sie hatten isolierte Muskelzellen in der Kulturschale und haben da das Medikament dann draufgeträufelt?

Spuler: Genau, so ungefähr kann man sich das vorstellen. wir haben also von den Patienten eine Muskelbiopsie, und aus dieser Muskelbiopsie sind dann Muskelzellen ausgewachsen in der Zellkulturschale. Und dort habe ich sozusagen das Medikament draufgegeben, um dann zu gucken, welche Wirkung hat das tatsächlich als Erstes. Und ich habe festgestellt, dass die Wirkung unter Umständen sehr dramatisch sein kann, also dass die Zellteilung sehr stark reduziert ist und auch dass die Differenzierung sozusagen stark verlangsamt ist.

Seltmann: die Differenzierung in diese vielkernigen Muskelfasern?

Grunwald: Genau. Genau, in diese vielkernigen Muskelzellen, ... also wir können eine Wirkung tatsächlich im Labor darstellen und haben dann auch untersucht auf der Expressionsebene ...

Seltmann: Also wie stark die Gene abgelesen werden.

Grunwald: Genau, wie stark Gene abgelesen werden ... haben wir im Prinzip versucht zu untersuchen, gibt es die Enzyme, die für die Cholesterinsynthese verantwortlich sind, auch so tatsächlich im Muskel. Und das haben wir wiedergefunden. Wir haben auch festgestellt, dass es im Prinzip die gleiche Expression in etwa gleicher Menge auch ist. Sodass wir davon ausgehen können, also die Muskelzelle kann sich genauso mit Cholesterin versorgen wie andere Zelltypen halt auch.

Seltmann: Das heißt, die Cholesterinsynthese im Muskel ist auch beeinträchtigt durch die Statine? Und das ist aber vielleicht gar nicht unbedingt gewollt?

Grunwald: Im Prinzip ja. Es ist ja so, über den Blutfluss können die Statine natürlich genauso auch an den Muskel gehen und können von dem Muskel aufgenommen werden. Das ist das, was wir gezeigt haben, dass die Statine tatsächlich in diese Muskelzellen eindringen können und dort eine Wirkung haben.

Seltmann: Aber das ist eigentlich nicht die Cholesterinsynthese, die man durch die Statin-Gabe hemmen möchte?

Spuler: Man wusste ja bis zu unseren Untersuchungen gar nicht, dass diese HMG-CoA-Reduktase, dass die auch im Muskel überhaupt da ist. Welche Funktion die hat, warum die da ist, ob die vielleicht auch in der Gesamtkörper-Cholesteringleichgewichtseinstellung eine Rolle spielt, ich glaube, das ist bis heute überhaupt nicht klar. Man kann es also nicht sagen, ob das gewünscht ist oder unerwünscht ist, dass eben Cholesterinsynthese auch im Muskel inhibiert wird. Das ist einfach eine ganz neue Erkenntnis.

Seltmann: Ursprünglich dachte man, das wird nur in der Leber synthetisiert?

Spuler: Genau. Das ist das, was man die letzten dreißig Jahre dachte.

Seltmann: Haben Sie noch weitere Wirkungen von den Statinen in den Muskelzellen gefunden?

Grunwald: Also wir haben uns dann auch den Fettstoffwechsel angeschaut und haben festgestellt, dass die nicht nur auf die Cholesterinsynthese einwirken, sondern auch auf die Proteinebene, auf die Eiweißebene einwirken, die zum Beispiel auch für die Fettsäuresynthese, für den Omega-3- bzw. Omega-6-Fettstoffwechsel, das kennt man ja so ein bisschen aus dem Fischölbereich, dass man da einen Einfluss sieht, wie die nachgeschalteten Stoffwechselwege beeinflusst sind in diesem Bereich. Und da kommen wir auf den Bereich zum Beispiel der Eicosanoide. Da haben wir Veränderungen in der Menge sozusagen an dem Enzym gefunden. Wir haben aber auch Veränderungen in der Menge zum Beispiel von Proteinen, die mit den Mitochondrien, also quasi dem Energiekraftwerk für unsere Zellen und natürlich vor allen Dingen auch für unsere Muskelzellen, die uns natürlich sehr viel Energie und Kraft geben sollen. Sodass die Wirkung der Statine nicht ganz lokal auf die Cholesterinsynthese ist, sondern relativ global auf das gesamte Eiweißsystem in der Zelle wirkt. Und das Enzym, was wir dort als verändert gefunden haben, ist eines der Enzyme, was auch für Schmerzen mitverantwortlich ist und was zum Beispiel angesprochen wird, wenn wir ein Ibuprofen nehmen. Das ist quasi das Enzym, was da auch inhibiert wird. Und darauf haben wir sozusagen weitere Untersuchungen dann durchgeführt.

Seltmann: Also die Statine bewirken tatsächlich, dass Enzyme angeschaltet werden, die zur Schmerzentstehung beitragen?

Grunwald: Genau. Genau. Das ist das, was wir gefunden haben.

Spuler: Ich würde gerne noch ergänzen. Eines der Dinge, die man einfach nur glaubte über die Statin-Wirkung und wie man sich mal über Schmerzen Gedanken gemacht hat, Muskelschmerzen, ist, dass die Muskelmembran wie alle Zellmembranen sehr viel Cholesterin enthalten. Und man hat sich das eigentlich sehr simpel vorgestellt, dass man das Cholesterin aus der Membran rauswäscht durch die Statin-Gabe und damit eine löchrige Membran hat, über die dann die Nervenendigungen in irgendeiner Weise gereizt werden. Dafür haben wir überhaupt keinen Anhalt, sondern eben der Mechanismus, den Frau Grunwald jetzt erklärt hat, ist eben viel wahrscheinlicher. Und dieses Auswaschen von Cholesterin aus Membranen ist in keiner Weise verantwortlich für die Schmerzen.

Seltmann: Sehen die Muskelzellen dann auch anders aus, dass man da im Mikroskop möglicherweise andere Dinge sieht als in einer gesunden Zellkultur?

Grunwald: Ja. vom Aussehen verändern die sich. Die werden deutlich kleiner. Sie bekommen eine sehr unregelmäßige Zellmembran. Das sieht man sehr gut. Sie haben häufiger auch mehr Einschlüsse. Sie sehen irgendwie krank aus. Das sieht man auf jeden Fall. Die sind auch in der Differenzierung, wo sie ja mehrkernige Muskelzellen bilden, die Myotuben, haben sie ... ist dieser Prozess stark verlangsamt und dementsprechend auch deutlich ... sind die Myotuben deutlich kleiner. Sie haben weniger Kerne pro Myotube. Das heißt, das kann man auch tatsächlich quantifizieren und darstellen. Also rein von der Morphologie, wie man sagt, also vom Aussehen her sieht man das sehr stark. Und wir haben uns entschieden, einfach mal zu testen, wenn wir Eicosanoide dazugeben, die wir ausgewählt haben, mit den Statinen dazu in diese Zellkulturschale und konnten feststellen, dass die Zellen sich wieder besser zellteilen. Aber vor allen Dingen, und das war der noch stärkere Effekt, war die Differenzierung, also diese Bildung der mehrkernigen Muskelzellen, wieder fast auf Normalniveau. Und das war auch statistisch signifikant, sodass wir uns da ziemlich sicher waren, dass wir da auf einem sehr guten Weg sind, den richtigen Pfad gefunden zu haben, der eine negative Wirkung der Statine auf die Muskelzellen zeigt oder bzw. wiederaufheben würde.

Seltmann: Jetzt haben Sie Ihre Untersuchungen ja an isolierten Zellkulturen gemacht. Haben Sie geplant oder haben Sie das womöglich schon gemacht, das auch an lebenden Organismen zu machen oder an Mäusen oder vielleicht auch mal Muskeln zu entnehmen von Patienten, die über akute Nebenwirkungen klagen?

Spuler: Ja, wir haben eine Kohorte von fast 1000 Patienten untersucht und haben auch eine ganze Reihe von klinischen Daten, von Beobachtungen von Muskelbiopsiedaten gesammelt, und wir veröffentlichen das bald.

Seltmann: Das heißt, da sind Sie also schon dran?

Spuler: Die Arbeit ist schon gemacht, nur die Weitergabe an die Öffentlichkeit ist gerade in Arbeit.

Seltmann: Das besprechen wir dann im nächsten Podcast.

Spuler: Ja.

Seltmann: Halten Sie es denn jetzt für gefährlich, Statine einzunehmen? Würden Sie direkt davon abraten?

Spuler: Nein, das würde ich nicht. Die Cholesterinsenkung ist im kardiovaskulären Medizinbereich indiziert. Und Statine sind eine Möglichkeit, den Cholesterinspiegel zu senken. Und es ist ja auch nicht so, dass alle Patienten Statine nicht vertragen, sondern nur ein relativ hoher Anteil von Patienten.

Seltmann: Gibt es schon Ideen, das sozusagen im Vorfeld zu testen, ob ich Statine vertrage oder nicht?

Spuler: Das wäre ein sehr interessanter und wichtiger Aspekt. Wir haben auch versucht, genetische Assoziationsanalysen zu machen in dieser Kohorte von 1000 Patienten, und mussten dann aber feststellen, dass für genetische Assoziationsstudien 1000 Patienten einfach nicht ausreichend sind, sodass wir da noch nicht ganz so weit sind. Aber wir haben hier auch Kooperationen innerhalb des BIHs, der Charité und des MDCs, auch mit der Universität Vanderbilt, um eben an größere Zahlen, größere Patientenkohorten, die auch noch mal auszuwerten. Das wäre ein sehr interessanter Aspekt.

Seltmann: Also Translation at its best, Beobachtung aus der Klinik zurück ins Labor und die Empfehlung dann wieder zurück zum Patienten. Die meisten Patienten, denke ich ja, sind ja sozusagen nur von den ... nur sage ich in Anführungsstrichen, Muskelschmerzen betroffen und haben jetzt nicht gleich lebensbedrohliche Komplikationen. Kann man diese Muskelschmerzen denn als eher lästig, aber ungefährlich abtun? Oder muss man sich da schon Sorgen machen?

Spuler: Natürlich sind Schmerzen lästig, aber die beeinflussen einfach die Bereitschaft, so ein Medikament zu nehmen. Ich möchte hier meine eigene Mutter anführen, die von ihrem Kardiologen selbstverständlich ein Statin bekommen hat, wie die meisten in einem höheren Lebensalter, zwei Tabletten. Und sie rief mich an und sagte: Das nehme ich nicht mehr, das tut alles jetzt weh.

Seltmann: Haben Sie denn Rückmeldungen jetzt nach Ihrer Veröffentlichung erhalten? Also ich könnte mir vorstellen, dass sich die Hersteller von Statinen dafür interessieren, was Sie da jetzt herausgefunden haben, oder dass Hausärzte verunsichert sind, die die Statine ja millionenfach verschreiben, und natürlich auch die Betroffenen, die die Statine einnehmen.

Spuler: Also es gibt durchaus Rückmeldungen auf das Paper, aber nicht von den Statin-Herstellern. Die waren oder sind gegenüber dieser Studie schon kritisch und haben uns da auch nicht sehr unterstützt, das durchzuführen. Wobei ich betonen möchte, dass eben viele, viele Untersuchungen zu Statinen industriegesponsert sind, von den Herstellern finanziert werden und wir unsere Untersuchung von der Deutschen Forschungsgemeinschaft im Rahmen einer Forschergruppe gemacht haben, also ohne jedes Industriesponsoring.

Seltmann: Die Industrie hätte ja vielleicht jetzt auch nicht wirklich Interesse, die Nebenwirkungen bis ins Detail zu untersuchen.

Spuler: Genau das wollte ich damit sagen.

Seltmann: Was wäre denn jetzt die Idee? Könnte man zielgenauer wirksame Cholesterinsenker entwickeln, die eben nicht solche Nebenwirkungen in der Muskulatur haben? Oder aber wäre Ihre Idee, Eicosanoide zusätzlich zu den Statinen zu geben, um die Nebenwirkungen zu mildern? Frau Grunwald.

Grunwald: Es gibt tatsächlich derzeit neue Entwicklungen für neue cholesterinsenkende Arzneimittel, die gerade in den klinischen Studien sind, wo vor allen Dingen auch Patienten eingeschlossen werden, die die Statine nicht vertragen, aber trotzdem das Cholesterin gesenkt werden soll. Eine Möglichkeit wäre natürlich auch, über die Eicosanoide letztendlich die Möglichkeit von Nebenwirkungen oder zumindest von muskulären Nebenwirkungen abzusenken. Dazu bräuchten wir natürlich noch mehr Studien, auch vor allen Dingen eine klinische Studie, die das noch mal zeigen würde, auch die Unbedenklichkeit in Kombination mit den Statinen. Hier wäre es im Prinzip eine reine ernährungsmäßige Interventionsmöglichkeit, dass man sagt, okay, die Patienten sollen zu den Statinen dann Omega-3-Fettsäuren zum Beispiel einnehmen. Das wäre halt eine Möglichkeit.

Seltmann: In Form von Kapseln oder kann man da sagen: Essen Sie jeden Tag Seefisch oder trinken Sie Olivenöl? Oder was kann man da empfehlen?

Grunwald: Das ist im Moment immer noch in der Phase, wo wir das im Prinzip noch nicht so genau sagen können.

Seltmann: Wie gehen Sie denn jetzt weiter vor? Was ist Ihre nächste Forschungsfrage? Ich könnte mir vorstellen, dass Sie das weiter interessiert. Sie haben ja schon gesagt, Sie haben schon weitere Studien laufen. Über die Ergebnisse möchten Sie lieber noch nicht sprechen, aber in welche Richtung forschen Sie denn weiter?

Spuler: Also wir haben dieses grundlagenwissenschaftliche Projekt von Frau Grundwald eigentlich nun zum Anlass genommen, diese Erkenntnisse zu nehmen und tatsächlich den Patienten wieder nutzbar zu machen. Es ist genau, wie Sie gerade sagten, das ist echte Translation. Also nun kommen die klinischen Interventionsstudien und auch die Vergleiche zwischen den neuartigen Cholesterinsenkern und den Statinen, wo wir eben schauen, ob man eben genau diese Nebenwirkungen dann nicht mehr findet.

Seltmann: Gut, dann wünschen wir Ihnen mal ganz viel Glück und Erfolg bei Ihrer weiteren Forschung und sind natürlich sehr gespannt auf die neuen Ergebnisse.

Grunwald: Danke schön.

Spuler: Danke schön.

Seltmann: Und das war der BIH-Podcast „Aus Forschung wird Gesundheit“ aus dem Berlin Institute of Health. Professorin Simone Spuler und Dr. Stefanie Grunwald erklärten, wie Statine auf Muskeln wirken. Falls auch Sie eine Frage zur Gesundheit oder zur Gesundheitsforschung haben, schicken Sie sie gerne an podcast@bihealth.de. Tschüss und bis zum nächsten Mal sagt Stefanie Seltmann.