Herzlich willkommen zur BIH Sprechstunde „Aus Forschung wird Gesundheit“ aus dem Berlin Institute of Health, dem BIH. Wir wollen in diesem Podcast Fragen beantworten rund um das Thema Gesundheit und Gesundheitsforschung. Mein Name ist Stefanie Seltmann, ich bin Pressesprecherin im BIH.

Heute bin ich zu Gast im ECRC, dem Experimental and Clinical Research Center von Charité und Max-Delbrück-Centrum in Berlin Buch, und ich möchte wissen, wie man erbliche Muskelerkrankungen mit körpereigenen Stammzellen behandeln kann. Beantworten kann mir diese Frage Professorin Simone Spuler. Sie hat Stammzellen aus den Muskeln von Erkrankten herausgeholt und genetisch so verändert, dass sie hoffentlich, die fehlende Muskulatur wieder aufbauen können. Frau Spuler, was sind das für Muskelkrankheiten, für die Sie sich interessieren?

Spuler: Die gesamte Gruppe von Muskelkrankheiten, die hat sich jetzt in den letzten 15 Jahren, seitdem wir genetische Diagnostik machen können, vergrößert auf fast 500 verschiedene Krankheiten. Aber es sind ungefähr 45 bis 50 verschiedene Muskelkrankheiten, die wir dann Muskeldystrophie nennen. Die verlaufen progredient, die werden in einem fort schlimmer und führen zum Gehverlust und zu vielen anderen Tätigkeiten, die nicht mehr möglich sein werden. Das kann sogar einfach ein Glas Wasser zum Mund zu führen sein. Und die sind alle unheilbar. Und da möchten wir einen Beitrag leisten, das zu verändern. #00:01:30-5#

Seltmann: Das heißt, die sind im Endeffekt sogar tödlich?

Spuler: Die sind tödlich, ja.

Seltmann: Und wann geht das los? Also wann beginnen diese Erkrankungen?

Spuler: Diese 45 bis 50 verschiedenen Krankheiten werden auch durch 45 bis 50 verschiedene Gene verursacht. Und diese Gene, die sind verantwortlich für die Produktion von Eiweißen, die an ganz verschiedenen Stellen der Muskelfaser sein können. Die können an der Membran sei. Die Muskelfasermembran muss halt auch besonders stabil sein, weil, wir bewegen ja dauernd unsere Muskeln. Wenn da Eiweiße fehlen, dann wird die brüchig. Oder an anderen Stellen, abhängig von dem Gen, was betroffen ist, verändert sich aber auch der Krankheitsverlauf, verändert sich auch der Krankheitsbeginn und verändern sich auch die Muskeln, die am meisten betroffen sind. Das heißt also, man kann diese Frage so pauschal eigentlich gar nicht beantworten, sondern wir haben Muskelkrankheiten, die sind bereits präsent und offensichtlich, wenn ein Kind auf die Welt kommt. Andere entwickeln sich in der frühen Schulzeit. Und dann gibt es aber auch genetisch bedingte Muskelkrankheiten, wo die Kinder eine sehr sportliche Jugend haben und sogar Eisschnelllauf gemacht haben und andere Dinge und dann so mit dem Beginn des Erwachsenenalters dann eben diese progrediente Muskelschwäche sie von diesen eigentlichen schon bekannten Aktivitäten wieder rausnehmen.

Seltmann: Und für diese ganze Gruppe von Krankheiten gibt es bisher gar keine Therapie?

Spuler: Nein. Keine einzige dieser Krankheiten kann therapiert werden. Es hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten, vielleicht kann man auch sagen Vierteljahrhundert, schon eine Verlängerung der Lebenserwartung ergeben. Aber diese Verlängerung der Lebenserwartung ist auf die verbesserte Fürsorge für die Lungenfunktion, für die Atemtechnik, für die Vermeidung von sekundären Komplikationen wie Sehnenverkürzung, wie die Unterstützung des Herzmuskels zurückzuführen. All diese sagen wir mal Hilfetherapien haben schon einen erheblichen Einfluss auf die Lebenserwartung. Aber eine Heilung gibt es für keine einzige dieser Krankheiten bisher.

Seltmann: Und das möchten Sie jetzt ändern. Sie wollen eine ursächliche Therapie für diese Krankheiten entwickeln. Wie gehen Sie denn da vor?

Spuler: Also ich möchte meinen Beitrag dazu leisten. Ich möchte doch mal ganz bescheiden bleiben. Obwohl wir große Ziele haben. Wir haben einerseits uns schon vor knapp zehn Jahren begonnen zu interessieren für die Muskelstammzelle, eine sehr interessante, eine klasse Zelle, die auch bei Kranken und bei Gesunden in der Lage ist, bis ins hohe Alter eigentlich Muskelfasern zu regenerieren. Diese Muskelstammzellen liegen in einer speziellen Nische im Muskelbauch und sind auch nicht sehr zahlreich. Also man muss sich schon sehr Mühe geben, diese Zellen zu isolieren und diese Zellen auch zu vermehren, ohne dass sie dabei ihre guten Eigenschaften verlieren.

Damit haben wir begonnen, und das hat uns schon auch sehr viel Spaß gemacht, und wir konnten da gute Fortschritte erzielen, diese Zellen zu vermehren. Aber dann kam einfach, das ist einfach eine schicksalhafte Wendung gewesen, das CRISPR-Cas9 dazu gerade als wir anfingen, diese Techniken für die Muskelstammzellen zu entwickeln. Und das war einfach das Perfect Match. Da konnten wir halt sagen: Schaut her, wir haben hier eine Methode, viel besser für die Muskelstammzellen, die können wir vermehren. Dann eben diese sehr, sehr, sehr viel bessere Genmanipulationsmöglichkeit im Vergleich zu dem, was es früher gab, was alles eigentlich nicht effektiv war. Und jetzt können wir halt mit diesen Genscheren ... die können wir designen, um an den Muskelstammzellen unsere Reparatur zu machen.

Seltmann: Das sieht also dann so aus, dass Sie dem Patienten die Stammzellen, die Muskelstammzellen entnehmen, sie in die Kulturschale überführen und dort mit der Genschere eine ganz zielgerichtete Manipulation vornehmen, sodass in den Stammzellen das Gen sozusagen wieder in gesundem Zustand, repariert vorliegt. Und dann? Wie geht es dann weiter? Das hilft ja noch nicht dem Patienten.

Spuler: Ja, das ist richtig. Der Weg zum Patienten zurück, das ist ja eigentlich das ganz Entscheidende. Das eine, was man bedenken muss dass die Wissenschaftsumgebung, die Forschungsumgebung von einer arzneimittelgerechten Umgebung weit entfernt ist. Die Reagenzien, die man im Labor in der Forschung benutzt, die sind alle einwandfrei, aber die sind nicht für menschlichen Gebrauch oder für Arzneimittelgebrauch gemacht. Man fängt also, wenn man dann merkt, oh, hier hat etwas hervorragend geklappt, an und muss jedes einzelne Reagenz, was im ganzen Prozess überhaupt benutzt wurde, umwandeln in eine Umgebung, die man im Fachjargon GMP, Good Manufacturing Practice nennt. Und das haben wir für die Etablierung und Kultivierung der Muskelstammzellen bereits gemacht. Das ist aber ein Prozess gewesen, der zwei Jahre dauerte. Aber das Gene Editing, die Genmanipulation, die muss noch genauso in das GMP umgewandelt werden. Und das ist Neuland weltweit. Und da arbeiten wir aber gerade dran. Und dann kommt natürlich die nächste Frage. Wir haben eine endliche Zahl von reparierten Zellen. aber das ist trotzdem auch nicht das Ende der Fahnenstange. Denn vielleicht gibt es ja den Weg, diese Zellen auch noch mal viel, viel, viel weiter zu vermehren. Da mögen vielleicht auch andere Techniken helfen wie die induzierten pluripotenten Stammzellen.

Seltmann: Und die Idee wäre, dass man, wenn alle Bedingungen optimal wären, die Stammzellen des Patienten repariert und dann ganz stark vermehrt, sodass man genügend Zellen hat, um sie dem Patienten wieder zurückzugeben, damit der wieder neue gesunde Muskeln aufbauen kann? Oder wie stellt man sich das vor? Spritzt man die dann in den kranken Muskel hinein, und dort tun sie ihre Arbeit?

Spuler: Ja, es werden neue Muskelfasern gebildet, und es werden auch neue Stammzellen angelegt. Das ist auch interessant, dass eben so eine Zelle, die eine Faser bildet, asymmetrisch noch sozusagen eine andere Zelle machen kann, die wieder in ihre Nische zurückgeht und dort wieder den Stammzellcharakter übernimmt. Insofern gibt es tatsächlich dann in dem neu gebildeten Muskel Regenerationspotenzial, und die injizierte Muskelzelle kann auch mit vorhandenen Muskelfasern fusionieren. Das ist auch was Besonderes beim Muskel, dass sich eben diese Zellen, sobald die sich berühren, verbinden. Das heißt aber auch, wenn ich sage mit vorhandenen Muskelfasern, es müssen halt noch Muskelfasern da sein, sonst kann unser Ansatz gar nicht funktionieren. Und wenn Muskeln in einem sehr, sehr weit fortgeschrittenen Stadium schon in Bindegewebe umgebaut wurden, dann wird es nicht mehr so gehen.

Seltmann: Jetzt haben Sie eben von Asymmetrie gesprochen. Das bedeutet ja, dass von der Stammzelle, wenn sie sich teilt, eine der Tochterzellen zur Muskelfaser wird und die andere Tochterzelle zur Stammzelle wieder oder Stammzelle bleibt. Besteht denn auch die Möglichkeit, dass sich die Stammzellen, die man dem Patienten überführt, vor Ort vermehren und dann dort neue Muskulatur bilden?

Spuler: Möglicherweise. Also es gibt nicht so viele Hinweise, dass das passiert. Aber auch da versucht man nicht nur in meiner Arbeitsgruppe, sondern auch in anderen Arbeitsgruppen, die Zellen zum Beispiel dem Muskel auf einem Gerüst anzubieten. Also nennen wir das mal ein Biomaterial. Da könnte man sich vorstellen, dass es nach der Transplantation in den Muskel noch mal in dem Organismus zu einer Vermehrung kommt und erst dann zum Auswachsen in den Muskel. Viele, viele, viele Möglichkeiten, die sich theoretisch ergeben. Und man muss natürlich auch ein bisschen Glück haben, dass man dann, wenn man einen Weg geht, das dann vielleicht auch schon einer ist, der ein bisschen funktioniert.

Seltmann: Jetzt gibt es ja auch die Idee, dass man diese Stammzellen, vielleicht die kranken Stammzellen erst mal, bevor man sie repariert, in der Kulturschale vermehrt und daran dann sieht, was passiert denn eigentlich, warum sind die Zellen krank, und dann möglicherweise doch eine Therapie von außen sich überlegt. Vielleicht das fehlende Eiweiß produziert im Reaktor und dann als einzelne Therapie zufügt. Gibt es solche Überlegungen auch?

Spuler: Eine gute Frage. Vielen Dank. Seitdem man eigentlich Muskelkrankheiten genetisch diagnostiziert und nicht nur klinisch. Und das hat ja begonnen Anfang/Mitte der Neunzigerjahre. Da hat man genau das getan und hat versucht, sich zu überlegen, was passiert eigentlich, wenn dieses Eiweiß fehlt. Was ist der Pathomechanismus? Was macht die Muskelzelle dann nicht mehr so, wie sie es eigentlich gemacht hat? Um sich eben eine pharmakologische Intervention zu überlegen. Und da gab es schon viele kluge Leute, die daran gearbeitet haben, ohne dass je ein Produkt gefunden wurde, das diesen Krankheitsverlauf bei keiner dieser vielen verschiedenen Krankheiten wirklich beeinflussen konnte. Es gibt bei der Muskeldystrophie Duchenne, das ist noch eine der häufigeren Formen, zum Beispiel den Ansatz, die Patienten relativ frühzeitig mit Cortison zu behandeln und dadurch eine gewisse Verlangsamung und der Verschlechterung zu erreichen. Das ist aber wenig, wenn man schon von einer Verlangsamung der Verschlechterung redet. Und man würde auch bei so einer Allerweltsmedikation wie Cortison, so wichtig es ist und ein so gutes Medikament es ist, halt auch nicht denken, dass man da schon am Herzen der Pathophysiologie ist.

Seltmann: Die Idee, wie die Stammzellen wirken im Muskel, ist also die, dass sie neue Muskelfasern komplett aufbauen und nicht einfach nur das fehlende Eiweiß dort vor Ort produzieren?

Spuler: Ganz genauso so ist das.

Seltmann: Das hat man ja auch mal versucht, dass man Viren beladen hat mit dem fehlenden Gen und das dann den Patienten gegeben hat und hoffte, dass das in den Muskelzellen aufgenommen wird.

Spuler: Das versucht man immer noch. Und zwar ist diese Technologie, in ein Virus eine Information zu verpacken, die man dann eventuell über eine Infusion in den Patienten gibt, das ist überhaupt nicht vom Tisch. Und auch diese Idee, dass man halt eine Genreparatur ... dass man in das Virus jetzt vielleicht kein fehlendes Eiweiß macht oder das fehlende Gen in einer gesunden Kopie, sondern vielleicht auch sogar die Genschere in ein Virus verpackt, der dann findet, was er finden soll, vielleicht genau auch nur den Muskel adressiert und dort seine Arbeit macht. Ich habe eine Abteilung mit zwanzig plus Mitarbeitern. Wir müssen uns ein bisschen konzentrieren auf unsere Ziele und die auch nicht aus dem Auge verlieren. Ich halte es noch für sehr gefährlich. Ich glaube, das ist ein langer Weg, bis man da effektiv und sicher sicher! therapieren kann. Während wir, wenn wir diesen Zell- und Gene-Editing-Ansatz bearbeiten, mit dem wir erst mal an den Patienten zurück möchten, ... können wir wenigstens die Zellen vor der Injektion so ausreichend charakterisieren, dass wir wissen, was für ein Produkt wir da injizieren und was auch passieren wird. Also die Idee mit den AV-Viren und dem Eiweißersatz oder Gene Editing in vivo ist ganz klasse von der Theorie her. Ich sehe die praktische Umsetzbarkeit einfach noch schwieriger als das, was wir machen.

Seltmann: Wir sprechen von einer erblichen Muskelerkrankung. Häufig sind diese genetischen Erkrankungen ja sehr selten. Wie viele Patienten können dann auf Ihre Therapie hoffen? Über wie viele Menschen sprechen wir?

Spuler: Also Muskelkrankheiten kommen schon vor bei einem von 2000. Es ist halt nur eine große Gruppe. Also einer von 2000 leidet jetzt nicht an der gleichen Krankheit. Wir haben uns unter diesen 45 oder 50 verschiedenen Krankheiten drei, in Zukunft möglicherweise vier Krankheiten rausgesucht, die einerseits relativ häufig sind unter der Gruppe der Muskelkrankheiten, dass wir andererseits aber auch an Mutationen speziell arbeiten, die nicht nur einen einzelnen Patienten betreffen, sondern unter dem Fachbegriff einer Founder-Mutation, das heißt, einer Mutation, von der man sich vorstellt, dass sie vor vielen, vielen hundert Jahren mal in unserer Population entstanden ist und dann weitergegeben wurde, auch nur in einer Kopie dem Patienten gar nichts macht und nur, wenn Vater und Mutter dem Kind es vererben, es überhaupt zu einer Krankheit kommt. Und da gibt es eben für die verschiedenen Muskelerkrankungen auch verschiedene Founder-Mutationen, auf die wir uns durchaus konzentrieren. Sodass, wenn diese Therapien entwickelt sind, es dann einige 1000 Patienten gibt, die davon profitieren können.

Seltmann: Sie sind ja auch Ärztin und haben vielleicht auch zu tun mit diesen Patienten. Ist es vielleicht so, dass, wenn man diesen Menschen gegenübersitzt und weiß, man kann ihnen eigentlich gar nichts anbieten, dass daraus auch sozusagen die Motivation erwächst: Wir müssen da jetzt was erfinden?

Spuler: Unbedingt, ja, klar. Also der Durchbruch Mitte der Neunziger, als ich anfing mit meiner Muskelspezialisierung, war halt, dass ich sagen konnte: Ja, wir können wenigstens eine richtige molekulare Diagnose stellen. Da haben mich viele gefragt: Was habe ich davon, ob ich jetzt weiß, dass es die Form oder die Form ist. Und da dachte ich aber schon: Warten wir mal ab. Jetzt sind wir immerhin schon mal an der molekularen Diagnose. Und wer weiß, wie sich das entwickelt? Man muss ja auch ein bisschen an die Wissenschaft glauben und an den Fortschritt und eben auch an das, was weltweit passiert, ja nicht nur bei sich selbst. Und da bin ich eigentlich immer ganz optimistisch gewesen, dass dieser Weg in Richtung Therapie geht. Und das habe ich auch den Patienten ... das spüren die Patienten auch. Auch wenn ich dem Patienten natürlich nicht versprechen kann, dass wir für einen ganz individuellen Fall in ganz, ganz kurzer Zeit was entwickeln werden. Aber dass wir das wichtig finden und das nicht aus dem Auge verlieren, das merken alle.

Seltmann: Und freuen die sich da auch drüber? Also wertschätzen die Patienten das?

Spuler: Ja, die meisten auf jeden Fall. Viele, die auch fragen, ob man auch in der Ambulanz Zeit hat, auch ein bisschen genauer zu erklären, was wir machen. Inzwischen auch einige, die fragen, ob sie das Labor mal besichtigen dürfen. Auch für die naturwissenschaftlichen Wissenschaftler bei uns, also die Postdocs, ist das auch eine neue Erfahrung gewesen, dass mal ein Patient ist, der tatsächlich wissen will, könnte mir das was bringen. Das hat erst verunsichert und jetzt unheimlich stark auch motiviert die ganze Gruppe, weil sie eben einfach sehen, warum wird die Arbeit eigentlich gemacht.

Seltmann: Wagen Sie eine Prognose, wann wird es die erste Gentherapie für Duchenne geben?

Spuler: Also Gentherapie ist ja auch ein großer Begriff, wenn man jetzt von dem Fremdeinführen eines Genteils redet, was man eben über AV-Viren, also eine Fremdkopie, eine zusätzliche Kopie in die Zelle gibt. Dazu gibt es bereits klinische Studien bei Duchenne. Aber die Gen-Reparatur, also sozusagen die eigene Mutation in eine gesunde Kopie umzuwandeln, das wird dann noch vier bis fünf Jahre dauern.

Seltmann: Und dann wird es aber so weit sein?

Spuler: Dann werden die klinischen Studien beginnen.

Seltmann: Dann wünschen wir Ihnen ganz viel Glück dabei.

Seltmann: Und das war die BIH Sprechstunde „Aus Forschung wird Gesundheit“ aus dem Berlin Institute of Health. Professorin Simone Spuler erklärte, wie sie mit der Hilfe von körpereigenen Stammzellen Muskelkrankheiten heilen will. Falls auch Sie eine Frage zur Gesundheit oder zur Gesundheitsforschung haben, schicken Sie sie gerne an podcast@bihealth.de. Tschüss bis zum nächsten Mal sagt Stefanie Seltmann.

Seltmann:

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